La prima cattedrale di Arezzo sorgeva sul vicino Colle del Pionta, sul luogo in cui era sepolto e venerato il santo martire Donato, ma nel 1203 papa Innocenzo III ordinò al vescovo Amedeo di trasferirla dentro le mura cittadine e fu scelta come nuova sede la chiesa benedettina di San Pietro Maggiore, già ricordata nell'876, che si trovava nella parte anteriore dell'attuale.

Decisiva per la nascita del duomo fu la visita di papa Gregorio X nel dicembre del 1275, di ritorno dal Concilio di Lione. Il pontefice infatti, gravemente malato, morì ad Arezzo il 10 gennaio del 1276 lasciando alla città la somma di trentamila fiorini d'oro destinati alla costruzione di una nuova cattedrale. I lavori, più volte interrotti, furono avviati nel 1278 dal vescovo Guglielmino degli Ubertini e nel 1289 la struttura risulta già consacrata, sebbene fossero state costruite solo l'abside e e prime due campate. Dopo un'interruzione seguita alla morte dell'Ubertini, i lavori ripresero con l'episcopato del successore Guido Tarlati (1312-1327), con la costruzione della terza campata e del portale laterale, terminato dopo la morte del vescovo.